计算药物化学是怎样一门学科?

和计算机、药物和化学分别是什么关系?
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这个问题简直就是为我量身定做的嘛,此刻我内心的感情正如我的头像。。。

这是一门典型的交叉学科,运用计算机的手段,例如编程处理和专业软件开发,应用,对化学药与生物大分子之间的相互作用方式进行模拟和预测。

其中包括计算方法学方向(化学信息学),首先将化学信息抽象为一些具有特殊意义的数据(例如分子量,氢键数目等),再用一些算法或者是数据挖掘的方法对化学信息数据进行分析,得到用以区分两个分子差异的结论;或者开发一些专业软件来进行这件事。

大分子小分子相互作用方向(特别是分子对接),一般需要进行建模,然后对建立的模型进行优化,再预测。

在天朝,北京上海的高校已经较为普遍地开展该学科,其他地方较少。

回顾药物开发历史,许多学科间的联系体现在很多药物研发的具体实例当中,但是很少被挑出来明确讨论。制药或CROs中的一个常见模式是让计算化学家为多个项目提供建议,审查和推荐用于合成的化合物,但他们既没有最终的决定权也没有被追责的机制。在理想世界中,对项目进展负责的药物化学家将使用所有人力和计算资源对化合物做出最佳决策,以制造和推动项目向前发展。显然,这被描绘成一种理想的观点,尽管在许多情况下,这种高绩效的团队模式与各方的创造力相得益彰;计算化学家的深思熟虑的挑战与药物化学家的综合实用主义相结合,成效显著。然而,随着人工智能时代的到来,过去的那种积极合作的精神面临着越来越多的挑战。

药物化学家和计算化学家在经验和世界观方面有着不同的背景。与药物化学家和计算化学家合作的一个特点是,和其他领域的专家一样,培训的努力和持续时间加上这些专业人士的数量很少,意味着他们是哪种化学家,并成为他们的身份的标志。当人们用“我是一名药物/计算化学家”而不是“我从事药物/计算化学”来介绍自己时,通常会听到这种说法。

药物化学工作台

在早期的工业培训中,双方往往需要了解对方的技能和属性。大多数药物化学家都具有合成化学背景,这在科学中是不寻常的,因为它主要是一种建设性而非演绎性活动。通常,合成化学家正在测试的唯一假设是“这种试剂的组合是否会产生所需的产品”。在他们的学术生涯中,许多合成化学家的进步和成功是根据合成路线中成功步骤的数量或方法开发中的产量提高来衡量和奖励的。合成化学家因工作效率和坚韧而备受赞誉,这两者都是药物搜寻中的基本属性,在这种情况下,生成可接受分子的成功率非常低。处理危险试剂的要求也体现了一定的男子气概,该领域也有自己的管理不善行为的恐怖故事。相反,那些被计算化学所吸引的人将理解置于输出之上,并且出于安全和文化的原因可能更愿意避开合成实验室。一个玄幻一般的目标是寻找一种普遍适用的优雅“万物理论”。

计算化学家和合成化学家的训练有两个共同的特征,它们可能会破坏而不是促成良好的工作关系首先,两个组都不处理具有显著差异的测量。合成化学家进行分析测量以确定其化合物的结构;这些分析方法已经过优化,具有低方差,因此它们也可以用作纯度的证据。计算化学家几乎总是数据的消费者而不是生产者,而且根据作者的经验,很少有对测量系统内在可变性的强烈理解。化学家开始寻找药物的一部分是了解生物测试由于其复杂性和对条件的敏感性而本质上是可变的,并且结果将显示出很大的范围。尽管药物化学家和计算化学家都可能理解这一点,但在计算模型方面,他们往往有一个“盲点”,期望计算机模型比他们在生物系统测量的更准确。显然,当旨在在显示 0.15 pIC50 单位的标准偏差的测定中进行预测时(意味着 95% 的测量值将在“真实”值的 0.3倍~2倍以内,这是一个好的测定),认为预测准确度在 0.2 pIC50单位内是荒谬的。在过去十年中,该领域在描述这个问题方面取得了重大进展。然而,对生物系统建模的内在限制的理解似乎很困难;这可能是因为计算化学家有职业自豪感,觉得自己应该做得更好,因此对预测的质量感到尴尬,而药物化学家听到“化学家同行”的消息,希望听到更精确的预测,而如果建模是由生物学家提供的,他们可能更容易适应接受差异。计算化学家需要很好地描述他们技术的局限性,并为药物化学家设定合理和平等的期望,既要了解所提供的范围,又要认识到对他们自己的“预感和预测”的等效评估可能没有表现得更好。试图探究药物化学家的思想,结果表明他们在不一致和偏见方面过于人性化。这是一个很好的例子,证明了人们非常熟悉的工作实践与使用实践不匹配的问题。其次,在合成化学家和计算化学家的学术生涯中,工作主要是在单独的项目上而不是在团队中进行。这样做的结果是,最成功的人非常坚定,但通常主要以个人身份工作。这意味着要招聘的人才库不需要花太多时间来培养他们的团队合作技能,特别是这些表现出单方面控制、冲突管理的双赢方法以及抑制个人怀疑等行为。这两个领域中最有经验的化学家都知道这会导致功能失调的关系:药物化学家充当硬守门人并利用这种职位权力将项目推向他们选择的方向而忽略了计算化学家带来的有根据的假设和数据,因为它不符合药物化学家的世界观。相当理性地,作为回应和挫折,计算化学家可能会策略性地退出这种情况,并将他/她的努力集中在他/她的输入更有价值的地方。和药物化学家可能被指责无视他们的计算化学同事一样,一些计算化学家,通常是学术领域的,也会做同样的事。作为回应,计算化学家会通过优化算法或描述符来改进模型,而这些资源本可以更好地用于生成更多化合物和数据。这两种行为都源于同一个核心问题:当遇到与他们的世界观相冲突的假设或产生可能破坏美好假设的数据的风​​险时,双方都会采取防御策略。对于大多数人来说,避免尴尬是一种强大的动力。对于训练有素的人来说,他们的大部分身份都与他们的职业地位有关,避免因失败而尴尬是最有效的动力之一,这促使我们采取防御策略。正如Argyris所承认的那样:

“每当人类面临任何包含重大尴尬或威胁的问题时,他们的行为方式都会尽可能地绕过尴尬或威胁。为了让旁路发挥作用,它必须被掩盖起来…… 组织防御例程是防止组织中的个人或部分经历尴尬或威胁的行动或政策。同时,它们阻止人们识别和消除潜在的尴尬或威胁的原因。组织防御程序是反学习、过度保护和自我封闭的。”

唉,药物苗头化合物的发现确实是一个“首战即终战”的领域,失败是常态而不是例外,这不可避免地导致非常显著的压力。这使药物化学家和计算化学家都面临在个人和组织内部采用防御策略的高风险。当有效地合作时,这个联盟中的双方都发挥了彼此的优势,并将化合物输送到了临床。在过去十年与我们(Edward J. Griffen,et al.)合作的生物技术公司和小型药物发现单位中,一个新的药物搜寻小组总是希望从一名药物化学家和一名计算化学家开始:药物化学家负责化合物的选择并监督合成,计算化学家来生成3D模型、检查结构数据和运行高级计算。在小型生物技术公司中,生存和创造可销售资产的共同目标可以将团队凝聚在一起,克服对防御行为的偏见。然而,为了在化学中建立良好的人工智能系统,药物和计算化学家都将不得不摆脱使他们能够避免改变的组织防御策略,而是接受彼此的方法

无论我们在将计算化学整合到药物发现中的方法上的立场如何,最近对候选药物来源的分析都指出了它们的基本价值(图 1)。在 2016年至2017年期间J. Med. Chem. 中披露了四分之一的候选药物是通过基于结构的药物设计、片段筛选或定向筛选得出,作为最低限度,不可否认这些项目需要使用计算方法。实际上,对随机筛选衍生的化合物或从已知药物优化的化合物的优化也将在大量案例中使用计算工具。

图1. 2016–2017 J. Med. Chem.中先导生成策略的六种来源分布:已知化合物、随机筛选或高通量筛选 (HTS)、片段筛选或基于片段的先导生成 (FBLG)、DNA 编码文库 (DEL)、基于结构的药物设计 (SBDD) ),直接进行hit-to-lead 筛选。

参考文献

J. Med. Chem.2020, 63, 16, 8695–8704